幹擾素α治療NA經治慢乙肝研究進展

發布時間:2014-09-09 來源:華立達(轉自中國醫學論壇報)

    核苷(酸)類似物(NA)在中國慢性乙型肝炎患者中大量應用,其在慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療中發揮重要作用,但同時也造成乙肝病毒(HBV)耐藥性變異的難治性病例數急劇上升。發生這種狀況的根源,還在於NA和幹擾素α(IFNα)抗病毒作用機製的差異,NA僅抑製病毒的合成,而無免疫清除作用,即使發生乙肝e抗原(HBeAg)血清學轉換停藥後仍可複發,且複發率呈逐年遞增趨勢,所致NA療程長且不確定。

    盡管NA用藥簡單,但很多患者難以克服病毒耐藥性變異的發生而導致治療失敗。而幹擾素α具有抗病毒、免疫調節雙重作用(圖1),多項研究顯示,其可達到停藥後的持續免疫清除,相對於NA療程有限,並可獲得較高而持久的HBeAg血清學轉換和乙肝表麵抗原(HBsAg)清除。

幹擾素α的治療基礎

1.幹擾素α直接抗病毒作用

    幹擾素α的直接抗病毒作用主要是通過幹擾素與被病毒感染細胞的細胞膜上的幹擾素受體結合,以激活受染細胞內抗病毒蛋白基因、生成抗病毒蛋白mRNA,並且誘導生成多種抗病毒蛋白(AVP)。此類AVP 能夠切斷病毒mRNA,抑製病毒蛋白翻譯,還可能抑製病毒的穿入、脫殼及裝配,最終抑製病毒複製。

    此類AVP主要包括以下3種。① 2’-5’寡腺苷酸合成酶( 2’-5’-AS):通過阻斷病毒mRNA轉錄,從而抑製病毒蛋白的合成;② 蛋白激酶:幹擾素和受病毒感染的細胞膜上的受體結合後,幹擾素反應基因即被激活,隨之激活酪氨酸蛋白激酶(JAKs) ,該酶可使病毒蛋白合成的起始因子α亞基磷酸化,從而使得病毒蛋白合成受阻;③ 磷酸二酯酶:可去除tRNA的pCpCpA末端,從而抑製病毒蛋白的轉譯。

    幹擾素不僅可抑製乙型肝炎病毒HBV DNA的複製,減少新的HBV DNA進入共價閉合環(cccDNA)庫,同時還可以抑製病毒蛋白的表達,表現為HBV DNA及HBeAg的陰轉。

2.幹擾素α的免疫調節作用

    有研究表明,幹擾素α是組織相容性複合體-1(MHC-1)類蛋白暴露的有效誘導劑,通過增強細胞膜上人類白細胞抗原(HLA)的表達,使免疫活性細胞[如細胞毒性T細胞(TC細胞)]易於識別和殺傷肝炎病毒感染的細胞,並通過細胞因子網絡調節白細胞介素1(IL-1)、白細胞介素2(IL-2)和腫瘤壞死因子(TNF)等水平,促進細胞毒性T淋巴細胞(CTL)增殖,激活免疫活性細胞[如自然殺傷細胞(NK細胞)、殺傷性淋巴細胞(K細胞)和巨噬細胞]的免疫活性,從而殺傷肝炎病毒感染的肝細胞,使病毒得以清除。

    正是由於幹擾素複雜的免疫活性作用,在治療慢性乙型肝炎的過程中,會出現一過性肝功能損傷。研究發現,HBV 患者肝細胞質中的乙肝病毒核心抗原(HBcAg)具有細胞毒性T細胞(CTL)識別表位,為8~10個氨基酸寡肽,CTL通過識別HLA-1類分子,攻擊靶細胞並清除病毒。但在慢性HBV 感染狀態下,HBV 多聚酶的終末蛋白可以減低幹擾素的抗病毒活性,減少HLA表達、淋巴細胞表達,幹擾素γ亦減少。

    此外,HBV 的突變也可以逃脫機體的免疫反應。研究顯示,慢性乙型肝炎患者自身幹擾素相對缺損和( 或) 處於耐受狀態,並需要接受大劑量的外源性幹擾素補充治療。總之,幹擾素α的免疫調節作用機理複雜,目前尚在深入研究中。

幹擾素α治療核苷酸類似物經治患者

1.對核苷(酸)類似物有病毒學應答患者

    NA通過抑製HBV聚合酶的活性,抑製乙肝病毒複製而起到抗病毒作用,其廣泛用於治療我國慢性乙型肝炎,但難以實現持久免疫控製。

    對於NA治療後HBV DNA轉陰的乙肝患者,加用幹擾素α治療可刺激HBV特異T淋巴細胞應答,改善NA經治患者的免疫功能,以提高其持久免疫控製,而獲得安全停藥的機會。

    因此,NA經治並取得病毒學應答的患者加用幹擾素α可提高停藥後持久免疫應答率,即HBeAg血清學轉換和(或)HBsAg清除,降低停藥後複發率。

2.對核苷(酸)類似物有血清學應答患者

    對於NA長期治療後獲得病毒學應答,並獲得HBeAg清除或血清學轉換的這類患者,可參照指南在鞏固治療後嚐試停藥,但臨床研究表明,即使達到停藥標準(即HBeAg血清學轉換)並接受了至少6個月的鞏固治療,患者停藥後的複發率仍可達78%。

    NA治療實現HBeAg血清學應答的理論基礎是NA單藥治療可以取得HBeAg的血清學轉換,但缺乏持久免疫控製能力,停藥後複發率仍然較高。加用幹擾素α治療是在已有的HBeAg清除或血清學轉換的基礎上,實現停藥後持久應答、安全停藥不複發,即停藥後持久的病毒學抑製、HBeAg血清學轉換及生化學應答,幹擾素α是幫助這類患者安全停藥的有效治療措施。

3.對核苷(酸)類似物耐藥患者

    接受NA治療患者的耐藥發生率較高,67%的持續NA治療患者會因為耐藥問題而發生病毒學與血清學反彈。這類患者較前兩類患者(包括產生病毒學應答和血清學應答患者)的免疫清除能力較差,前期就已發生NA耐藥,因此這部分患者治療難度大,往往需要加大治療力度。

    采用幹擾素α聯合NA治療可降低NA的耐藥發生率,產生協同抗病毒作用,並有持久的免疫控製能力,但需要更長時間的係統治療。

4.核苷(酸)類似物停藥複發患者

    這部分患者的免疫清除能力介於上述兩種情況[包括對NA有病毒學和(或)血清學應答、對NA耐藥之間,NA未達停藥標準而停藥複發和達到停藥標準停藥複發者,加用幹擾素α治療可實現HBeAg血清學轉換,甚至HBsAg清除,達到安全停藥的再治療。

    此外,臨床研究也證實,對於NA停藥後的複發患者,其再接受幹擾素α治療與初治患者的治療效果相同,可以實現停藥後持久應答。